• Вокабриа: суспензия для внутримышечного введения с пролонгированным высвобождением (400 мг, 600 мг)

Каботегравир ингибирует интегразу ВИЧ посредством связывания с активным участком интегразы и блокирования этапа переноса цепей при интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который необходим для цикла репликации ВИЧ.

Противовирусная активность в культуре клеток

Каботегравир продемонстрировал противовирусную активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа при средней концентрации препарата, необходимой для подавления репликации вируса на 50 % (ЕС50), составляющей 0,22 нМ в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), 0,74 нМ в 293T-клетках и 0,57 нМ в MT-4 клетках. Каботегравир продемонстрировал противовирусную активность в культуре клеток в отношении панели, состоящей из 24 клинических изолятов ВИЧ-1 (три в субтипах A, B, C, D, E, F и G группы М и три в группе О), со значениями ЕС50 в диапазоне от 0,02 нМ до 1,06 нМ для ВИЧ-1. Значения ЕС50 каботегравира в отношении трех клинических изолятов ВИЧ-2 варьировали от 0,10 нМ до 0,14 нМ. Клинические данные у пациентов с ВИЧ-2 отсутствуют.

Противовирусная активность в сочетании с другими лекарственными препаратами

Ни один из лекарственных препаратов с собственной противовирусной активностью в отношении ВИЧ не проявлял антагонизма к антиретровирусной активности каботегравира (оценку in vitro проводили в сочетании с рилпивирином, ламивудином, тенофовиром и эмтрицитабином).

Резистентность in vitro

Выделение из штамма ВИЧ-1 дикого типа и активность в отношении резистентных штаммов. Во время 112-дневного пассажа штамма IIIB не были обнаружены вирусы с более чем 10-кратным увеличением EC50 каботегравира. Следующие мутации интегразы (ИН)

возникали после пассажа ВИЧ-1 дикого типа (с полиморфизмом T124A) в присутствии каботегравира: Q146L (диапазон кратности изменения [КИ] 1,3–4,6), S153Y (диапазон КИ 2,8–8,4) и I162M (КИ = 2,8). Как было отмечено выше, обнаружение T124A представляет собой селекцию уже существующего редкого варианта вируса, не обладающего отличительной чувствительностью к каботегравиру. При проведении пассажа ВИЧ-1 дикого типа NL-432 в присутствии 6,4 нМ каботегравира на протяжении 56 дней не происходило селекции аминокислотных замен на данном участке интегразы.

Среди многочисленных мутаций наиболее высокая КИ отмечалась для штаммов вируса с мутациями Q148K или Q148R. Мутации E138K/Q148H приводили к 0,92-кратному снижению чувствительности к каботегравиру, мутации E138K/Q148R – к 12-кратному снижению, а мутации E138K/Q148K – к 81-кратному снижению. Мутации G140C/Q148R и G140S/Q148R приводили к 22- и 12-кратному снижению чувствительности к каботегравиру соответственно. В то время как мутация N155H не приводила к изменению чувствительности к каботегравиру, мутации N155H/Q148R приводили к 61-кратному снижению чувствительности. Другими мутациями, которые приводили к КИ в диапазоне 5–10, являются: T66K/L74M (КИ = 6,3), G140S/Q148K (КИ = 5,6), G140S/Q148H (КИ = 6,1) и E92Q/N155H (КИ = 5,3).

Резистентность in vivo

По результатам объединенного анализа данных, полученных в исследованиях FLAIR и ATLAS, число пациентов, соответствовавших критериям подтвержденной вирусологической неудачи (ПтВН), было небольшим. В сводном анализе было выявлено 7 случаев ПтВН в группах, получавших каботегравир с рилпивирином (7/591, 1,2 %), и 7 случаев ПтВН в группах текущей антиретровирусной терапии (7/591, 1,2 %). В трех случаях ПтВН в группе каботегравира с рилпивирином в исследовании FLAIR с доступными данными по резистентности имел место подтип А1 вируса. Кроме того, в 2 из 3 случаев ПтВН имела место возникшая во время лечения, связанная с резистентностью к ИнИ замена Q148R, а в 1 из 3 случаев имела место замена G140R с пониженной фенотипической чувствительностью к каботегравиру. Во всех трех случаях ПтВН имела место одна замена, связанная с резистентностью к рилпивирину: K101E, E138E/A/K/T или E138K, в 2 из 3 случаев была продемонстрирована пониженная фенотипическая чувствительность к рилпивирину. В 3 случаях ПтВН в исследовании ATLAS имели место подтипы вируса A, A1 и AG. В 1 из 3 случаев ПтВН на момент неудачи имела место замена N155H, связанная с резистентностью к ИнИ, с пониженной фенотипической чувствительностью к каботегравиру. Во всех 3 случаях ПтВН на момент неудачи имела место одна замена, связанная с резистентностью к рилпивирину (E138A, E138E/K или E138K), и отмечалась пониженная фенотипическая чувствительность к рилпивирину. В 2 из 3 случаев ПтВН связанные с резистентностью к рилпивирину замены, отмеченные на момент неудачи, были также отмечены на исходном уровне в ДНК ВИЧ-1 в МКПК. Седьмой пациент с ПтВН (исследование FLAIR) не получал инъекции.

Следующие замены, связанные с резистентностью к каботегравиру длительного действия в виде инъекций, отмечались в исследованиях ATLAS и FLAIR: G140R (n=1), Q148R (n=2) и N155H (n=1).

В исследовании ATLAS-2M 10 пациентов соответствовали критериям ПтВН на 48-й неделе: 8 пациентов (1,5 %) в группе, получавшей инъекции 1 раз в 8 недель (Q8W), и 2 пациента (0,4 %) в группе, получавшей инъекции 1 раз в 4 недели (Q4W). Восемь пациентов соответствовали критериям ПтВН на 24-й неделе или ранее.

На исходном уровне в группе Q8W у 5 пациентов имелись мутации Y181Y/C+H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A или E138E/A, связанные с резистентностью к рилпивирину, и у 1 пациента имелась мутация G140G/R, связанная с резистентностью к каботегравиру (в дополнение к указанной выше мутации Y188Y/F/H/L, связанной с резистентностью к рилпивирину). Во временной точке подозреваемой вирусологической неудачи (ПдВН) в группе Q8W у 6 пациентов имелись мутации, связанные с резистентностью к рилпивирину, при этом за период от начала исследования до временной точки ПдВН у 2 пациентов возникла дополнительная мутация K101E и у 1 пациента – дополнительная мутация E138E/K. КИ чувствительности к рилпивирину превышала пороговое биологическое значение у 7 пациентов и находилась в диапазоне от 2,4 до 15. У пяти из 6 пациентов с заменой, связанной с резистентностью к рилпивирину, также имелись замены, связанные с резистентностью к ИнИ: N155H (n=2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (n=2). Замена L74I, связанная с резистентностью к ИнИ, была отмечена у 4/7 пациентов. У одного пациента не удалось провести генотипический и фенотипический анализ интегразы, у другого пациента были недоступны данные о фенотипической чувствительности к каботегравиру. КИ чувствительности в группе Q8W варьировала от 0,6 до 9,1 для каботегравира, от 0,8 до 2,2 для долутегравира и от 0,8 до 1,7 для биктегравира.

В группе Q4W на исходном уровне ни у одного из пациентов не были отмечены замены, связанные с резистентностью к рилпивирину или ИнИ. У одного пациента имелась замена G190Q, связанная с резистентностью к ННИОТ, в комбинации с полиморфизмом V189I в отношении ННИОТ. Во временной точке ПдВН у одного пациента имелись возникшие во время лечения замены K101E+M230L, связанные с резистентностью к рилпивирину, у другого пациента сохранялись замены G190Q+V189I, связанные с резистентностью к ННИОТ, а также была отмечена дополнительная мутация V179V/I. У обоих пациентов отмечалась пониженная фенотипическая чувствительность к рилпивирину. У обоих пациентов при ПдВН также имелись мутации Q148R+E138E/K либо N155N/H, связанные с резистентностью к ИнИ, и у одного пациента отмечалась пониженная чувствительность к каботегравиру. Ни у одного из пациентов не была отмечена замена L74I, связанная с резистентностью к ИнИ. КИ чувствительности в группе Q4W варьировала от 1,8 до 4,6 для каботегравира, от 1,0 до 1,4 для долутегравира и от 1,1 до 1,5 для биктегравира.

Препарат Вокабриа показан к применению у взрослых для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1), в комбинации с рилпивирином в виде инъекций при наличии вирусологической супрессии (концентрация РНК ВИЧ-1 менее 50 копий/мл) на фоне постоянной антиретровирусной терапии, а также при отсутствии вирусологической неудачи и вирусной резистентности (в т. ч. в анамнезе) к препаратам группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) и ингибиторов интегразы (ИнИ).

• Гиперчувствительность к каботегравиру или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Одновременное применение с рифампицином, рифапентином, фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином и окскарбазепином (см. раздел 4.5).

Беременность

• Данные по применению каботегравира у беременных женщин ограничены. Влияние на беременность у человека не установлено.
• Каботегравир не оказывал тератогенного воздействия при проведении исследований на беременных самках крыс и кроликов, однако при экспозиции, превышающей таковую при применении препарата в терапевтических дозах, проявлял репродуктивную токсичность у животных (см. раздел 5.3). Значимость данных результатов для человека неизвестна.
• Применение препарата Вокабриа во время беременности не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
• Каботегравир выявлялся в системном кровотоке на протяжении до 12 месяцев и более после проведения инъекции (см. раздел 4.4).

Лактация

• На основании данных, полученных в исследованиях на животных, ожидается, что каботегравир будет выделяться в грудное молоко, хотя у человека это не было подтверждено. Каботегравир может обнаруживаться в грудном молоке у человека на протяжении до 12 месяцев и более после последней инъекции препарата Вокабриа.
• Женщинам, живущим с ВИЧ, рекомендуется не проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ-инфекции ребенку.

Фертильность

• Отсутствуют данные о влиянии каботегравира на фертильность мужчин или женщин.
• Исследования на животных показали отсутствие влияния каботегравира на фертильность самцов или самок (см. раздел 5.3).

• Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией.
• Препарат Вокабриа показан к применению для лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с рилпивирином, поэтому для определения рекомендуемой дозы рилпивирина следует ознакомиться с информацией по его медицинскому применению.
• До начала терапии каботегравиром необходимо провести тщательный отбор пациентов, которые согласны с требуемым графиком проведения инъекций, и разъяснить пациентам важность соблюдения запланированных визитов в медицинскую организацию для проведения инъекций, чтобы поддерживать супрессию вируса и снизить риск вирусной отдачи и потенциального развития резистентности в случае пропуска запланированных доз.
• После прекращения инъекционного применения препарата Вокабриа необходимо перейти на альтернативный, полностью супрессивный режим антиретровирусной терапии не позднее чем через месяц после введения последней дозы препарата Вокабриа при режиме дозирования 1 раз в месяц, или не позднее чем через 2 месяца после введения последней дозы препарата при режиме дозирования 1 раз в 2 месяца (см. раздел 4.4).
• Терапия может быть начата непосредственно с инъекционного применения препарата Вокабриа, либо каботегравир в виде таблеток может быть назначен в качестве вводной пероральной терапии с целью оценки его переносимости до начала инъекционного введения данного препарата (см. информацию по медицинскому применению каботегравира в виде таблеток).

Режим дозирования

Режим дозирования 1 раз в месяц

Первое введение препарата Вокабриа

• Введение первой дозы препарата Вокабриа проводится в последний день предшествующей антиретровирусной терапии или вводной пероральной терапии каботегравиром.
• Рекомендуемая доза препарата Вокабриа составляет 600 мг (3 мл) однократно.
• Рекомендуемая доза рилпивирина – 900 мг (3 мл) однократно.

Последующее введение препарата Вокабриа

• Введение последующей дозы препарата Вокабриа проводится через месяц после его первого введения, и далее препарат вводится ежемесячно.
• Рекомендуемая доза препарата Вокабриа составляет 400 мг (2 мл) 1 раз в месяц.
• Рекомендуемая доза рилпивирина – 600 мг (2 мл) 1 раз в месяц.
• Последующие дозы препарата Вокабриа могут быть введены в период не ранее чем за 7 дней до или не позднее чем через 7 дней после запланированной даты.

Таблица 1. Рекомендованный режим дозирования для внутримышечного введения 1 раз в месяц у взрослых пациентов

Режим дозирования 1 раз в 2 месяца

Первое и второе введение препарата Вокабриа

• Введение первой дозы препарата Вокабриа проводится в последний день предшествующей антиретровирусной терапии или вводной пероральной терапии каботегравиром.
• Рекомендуемая доза препарата Вокабриа составляет 600 мг (3 мл) однократно.
• Через месяц вводится вторая доза препарата – 600 мг (3 мл) однократно.
• Вторая доза может быть введена в период не ранее чем за 7 дней до или не позднее чем через 7 дней после запланированной даты.
• Рекомендуемые дозы рилпивирина при его первом и втором введении составляют 900 мг (3 мл) однократно.

Последующее введение препарата Вокабриа

• Введение последующей дозы препарата Вокабриа проводится через 2 месяца после его второго введения, и далее препарат вводится каждые 2 месяца.
• Рекомендуемая доза препарата Вокабриа составляет 600 мг (3 мл) 1 раз в 2 месяца.
• Рекомендуемая доза рилпивирина – 900 мг (3 мл) 1 раз в 2 месяца.
• Последующие дозы препарата Вокабриа могут быть введены в период не ранее чем за 7 дней до или не позднее чем через 7 дней после запланированной даты.

Таблица 2. Рекомендованный режим дозирования для внутримышечного введения 1 раз в 2 месяца у взрослых пациентов

Изменение режима дозирования

Рекомендации по дозированию при переводе с режима дозирования 1 раз в месяц на режим дозирования 1 раз в 2 месяца

• При переводе пациентов с режима дозирования 1 раз в месяц на режим дозирования 1 раз в 2 месяца следует однократно ввести препарат Вокабриа в дозе 600 мг (3 мл) через месяц после введения его последней дозы 400 мг (2 мл);
• в дальнейшем препарат следует вводить в дозе 600 мг (3 мл) 1 раз в 2 месяца.

Рекомендации по дозированию при переводе с режима дозирования 1 раз в 2 месяца на режим дозирования 1 раз в месяц

• При переводе пациентов с режима дозирования 1 раз в 2 месяца на режим дозирования 1 раз в месяц следует ввести препарат Вокабриа в дозе 400 мг (2 мл) через 2 месяца после введения его последней дозы 600 мг (3 мл);
• в дальнейшем препарат следует вводить в дозе 400 мг (2 мл) 1 раз в месяц.

Пропущенная доза

• Настоятельно рекомендуется придерживаться установленной схемы применения препарата.
• Пациентам, пропустившим визит в медицинскую организацию для проведения запланированной инъекции, следует провести повторную клиническую оценку, чтобы убедиться, что возобновление терапии остается целесообразным (см. таблицы 3 и 4).

Пропуск инъекции при режиме дозирования 1 раз в месяц

• Если невозможно избежать задержки визита пациента в медицинскую организацию для проведения запланированной инъекции и продолжительность задержки составляет более 7 дней, возможно применение препарата Вокабриа в виде таблеток (30 мг) в комбинации с рилпивирином в виде таблеток (25 мг) 1 раз в сутки для замены не более двух последовательных визитов в медицинскую организацию для проведения ежемесячной инъекции.
• Имеются ограниченные данные о переходной пероральной терапии с применением другого полностью супрессивного режима антиретровирусной терапии (АРТ) (главным образом на основе ингибиторов интегразы), см. раздел 5.1.
• В случае пероральной терапии продолжительностью более 2 месяцев рекомендован альтернативный режим пероральной терапии.
• Первую дозу препаратов в виде таблеток следует принять через 1 месяц (±7 дней) после последней инъекции препарата Вокабриа и рилпивирина.
• Применение препаратов в инъекционной форме следует возобновить в день завершения терапии препаратами в виде таблеток в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 3.

Таблица 3. Рекомендации по дозированию препаратов в инъекционной форме после пропуска инъекций или приема препаратов в виде таблеток при режиме дозирования 1 раз в месяц

Пропуск инъекции при режиме дозирования 1 раз в 2 месяца

• Если невозможно избежать задержки визита пациента в медицинскую организацию для проведения запланированной инъекции и продолжительность задержки составляет более 7 дней, возможно применение препарата Вокабриа в виде таблеток (30 мг) в комбинации с рилпивирином в виде таблеток (25 мг) 1 раз в сутки для замены одного визита в медицинскую организацию для проведения инъекции.
• Имеются ограниченные данные о переходной пероральной терапии с применением другого полностью супрессивного режима АРТ (главным образом на основе ингибиторов интегразы), см. раздел 5.1.
• В случае пероральной терапии продолжительностью более 2 месяцев рекомендован альтернативный режим пероральной терапии.
• Первую дозу препаратов в виде таблеток следует принять через 2 месяца (±7 дней) после последней инъекции препарата Вокабриа и рилпивирина. Применение препаратов в инъекционной форме следует возобновить в день завершения терапии препаратами в виде таблеток в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 4.

Таблица 4. Рекомендации по дозированию препаратов в инъекционной форме после пропуска инъекций или приема препаратов в виде таблеток при режиме дозирования 1 раз в 2 месяца

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

• У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
• Данные о применении препарата Вокабриа у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены (см. раздел 5.2).

Пациенты с нарушением функции почек

• У пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина [CrCl] менее 30 мл/мин, не на диализе) коррекция дозы не требуется (см. раздел 5.2).
• Применение каботегравира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на фоне заместительной почечной терапии не изучалось.
• Поскольку каботегравир более чем на 99 % связывается с белками, не ожидается, что диализ может повлиять на его экспозицию. У пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии, каботегравир следует применять с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции печени

• У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется.
• Исследования по применению препарата Вокабриа у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводились (см. раздел 5.2). У данной группы пациентов каботегравир следует применять с осторожностью.

Дети

• Безопасность и эффективность препарата Вокабриа у детей в возрасте менее 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

• Для внутримышечного введения.
• Инъекцию препарата Вокабриа должен осуществлять медицинский работник.
• Препарат вводится одновременно с рилпивирином, порядок введения препаратов не имеет значения.
• Препарат Вокабриа следует вводить только в ягодичную мышцу: рекомендуется вводить в вентро-ягодичную область, допускается – в дорсо-ягодичную.
• Следует соблюдать осторожность, чтобы избежать попадания в кровеносный сосуд.
• При проведении инъекции препарата Вокабриа необходимо учитывать индекс массы тела (ИМТ) пациента, чтобы убедиться, что длина иглы достаточна для проникновения в ягодичную мышцу.
• Крепко удерживая флакон в руке, энергично встряхивайте его на протяжении полных 10 секунд. Переверните флакон и осмотрите препарат на предмет ресуспендирования. Суспензия должна быть однородной. Если суспензия неоднородная, снова встряхните флакон. Допускается присутствие мелких пузырьков воздуха.

Инструкции по подготовке и введению препарата см. в разделе 6.6 в оригинале инструкции в формате PDF.

Препарат Вокабриа показан к применению для лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с рилпивирином, поэтому для получения сведений о лекарственных взаимодействиях, связанных с рилпивирином, следует ознакомиться с информацией по медицинскому применению рилпивирина.

Влияние каботегравира на фармакокинетику других препаратов

In vivo каботегравир не оказывал влияния на мидазолам – показатель активности изофермента цитохрома P450 (CYP) 3A4. In vitro каботегравир не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

In vitro каботегравир ингибировал переносчики органических анионов OAT1 (IC50 = 0,81 мкМ) и OAT3 (IC50 = 0,41 мкМ), поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственных препаратов, являющихся субстратами ОАТ1/3 с узким терапевтическим диапазоном (например, метотрексата).

Препарат Вокабриа и рилпивирин для инъекций предназначены для применения в качестве полноценного режима лечения инфекции ВИЧ-1 и не должны применяться одновременно с другими антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции. Следующая информация о лекарственных взаимодействиях с другими антиретровирусными лекарственными препаратами предоставляется на случай ситуации, когда терапия препаратом Вокабриа и рилпивирином в виде инъекций прекращена и возникла необходимость начала альтернативной противовирусной терапии (см. раздел 4.4). Исходя из профиля лекарственных взаимодействий, полученного в клинических исследованиях и исследованиях in vitro, не предполагается влияние каботегравира на концентрацию других антиретровирусных препаратов, включая ингибиторы протеазы, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы интегразы, ингибиторы слияния и ибализумаб.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику каботегравира

Каботегравир преимущественно метаболизируется под воздействием уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 и в меньшей степени под воздействием UGT1A9. Под влиянием лекарственных препаратов, которые являются сильными индукторами UGT1A1 или UGT1A9, ожидается снижение концентрации каботегравира в плазме крови, что приведет к потере эффективности (см. раздел 4.3 и таблицу 5 ниже). У слабых метаболизаторов UGT1A1, отражающих максимальное ингибирование UGT1A1 в клинических условиях, средние значения AUC, Cmax и Cτ каботегравира при приеме внутрь увеличивались до 1,5 раз. Влияние ингибитора UGT1A1 может быть несколько более выраженным, однако, учитывая резерв безопасности каботегравира, не ожидается, что это увеличение будет клинически значимым. Поэтому коррекция дозы препарата Вокабриа в присутствии ингибиторов UGT1A1 (например, атазанавира, эрлотиниба, сорафениба) не рекомендуется.

Каботегравир является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP), однако в связи с высокой степенью его проникающей способности не ожидается изменение всасывания при одновременном применении с ингибиторами P-gp или BCRP.

Исследования лекарственных взаимодействий с применением каботегравира для инъекций не проводились. Данные по лекарственным взаимодействиям, приведенные в таблице 5, получены в исследованиях с применением каботегравира в виде таблеток.

Таблица 5. Взаимодействие с лекарственными препаратами

Условные обозначения: ⭡ – повышение; ⭣ – снижение; ⭤ – изменения отсутствуют; AUC – площадь под кривой «концентрация – время»; Cmax – максимальная наблюдаемая концентрация; Ct – концентрация в конце интервала дозирования.

Исходные факторы, связанные с вирусологической неудачей

Перед началом терапии необходимо принять во внимание, что по данным многофакторного анализа сочетание по крайней мере 2-х из следующих факторов может быть связано с повышенным риском вирусологической неудачи: мутации, связанные с резистентностью к рилпивирину, ВИЧ-1 подтип А6/А1 и индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м². Доступные данные свидетельствуют о том, что вирусологическая неудача возникает чаще при режиме дозирования 1 раз в 2 месяца по сравнению с режимом дозирования 1 раз в месяц. У пациентов с неполным или неизвестным анамнезом, которым перед началом лечения не проводились анализы на определение вирусной резистентности, следует соблюдать осторожность при наличии у пациента ИМТ ≥30 кг/м² или ВИЧ-1 подтипа А6/А1 (см. раздел 5.1).

Реакции гиперчувствительности

При применении других ингибиторов интегразы были описаны реакции гиперчувствительности, которые характеризовались сыпью, общими симптомами и в ряде случаев нарушением функции органов, в том числе поражением печени. Вводная пероральная терапия каботегравиром использовалась в клинических исследованиях для выявления пациентов, которые могут быть подвержены риску развития реакции гиперчувствительности. Несмотря на то, что в связи с применением каботегравира такие реакции до настоящего времени не наблюдались, необходимо сохранять бдительность и немедленно прекратить применение препарата Вокабриа и других подозреваемых лекарственных средств при возникновении признаков или симптомов реакций гиперчувствительности (включая, помимо прочего, сыпь тяжелой степени или сыпь,

сопровождающуюся повышением температуры тела, общим недомоганием, утомляемостью, болью в мышцах или суставах, образованием волдырей, поражениями слизистой оболочки полости рта, конъюнктивитом, отеком лица, гепатитом, эозинофилией, ангионевротическим отеком). Необходимо контролировать клиническое состояние пациента, в том числе активность печеночных аминотрансфераз, и при необходимости начать соответствующее лечение (см. разделы 4.2, 4.3, 4.4, 5.1).

Гепатотоксичность

У некоторых пациентов, получавших терапию препаратом Вокабриа, с ранее выявленным заболеванием печени или без него, была отмечена гепатотоксичность (см. раздел 4.8). Вводная пероральная терапия каботегравиром использовалась в клинических исследованиях для выявления пациентов, которые могут быть подвержены риску развития гепатотоксичности.

Рекомендуется мониторинг биохимических показателей функции печени, при подозрении на развитие гепатотоксичности терапию препаратом Вокабриа необходимо прекратить (см. раздел 4.4).

Коинфицирование ВИЧ и HBV/HCV

Пациенты с сопутствующей инфекцией гепатита B были исключены из исследований препарата Вокабриа. Не рекомендуется начинать терапию препаратом Вокабриа у пациентов с коинфекцией гепатита B. Врачам следует придерживаться действующих руководств по лечению ВИЧ-инфекции у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В.

Данные о применении препарата Вокабриа у пациентов с сопутствующей инфекцией гепатита С ограничены. У пациентов с коинфекцией гепатита С рекомендуется проводить мониторинг функции печени.

Длительное действие каботегравира

Остаточная концентрация каботегравира может сохраняться в системном кровотоке у пациента в течение длительного времени (до 12 месяцев или дольше), поэтому при отмене препарата Вокабриа необходимо учитывать его пролонгированное действие (см. разделы 4.5, 4.6 и 4.9).

Риск развития резистентности после прекращения терапии

Для минимизации риска развития резистентности вируса крайне важно подобрать альтернативный, полностью супрессивный режим антиретровирусной терапии не позднее чем через месяц после введения последней дозы препарата Вокабриа при режиме дозирования 1 раз в месяц или не позднее чем через 2 месяца после введения последней дозы препарата при режиме дозирования 1 раз в 2 месяца.

В случае подозрения на вирусологическую неудачу альтернативный режим терапии необходимо подобрать как можно скорее.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Вокабриа одновременно с лекарственными препаратами, которые могут снижать его экспозицию (см. раздел 4.5).

Одновременное применение препарата Вокабриа и рифабутина не рекомендуется (см. раздел 4.5).

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих препарат Вокабриа или любую другую антиретровирусную терапию, могут по-прежнему развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

Передача ВИЧ-инфекции

Хотя было доказано, что эффективная вирусная супрессия на фоне антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ половым путем, исключать этот риск полностью нельзя. Необходимо соблюдать меры предосторожности в соответствии с национальными рекомендациями для предотвращения передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может стать причиной серьезного ухудшения клинического состояния или усугубления симптоматики. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci. При появлении любых симптомов воспаления необходимо провести обследование и при необходимости начать соответствующее лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время их первичных проявлений варьирует в более широких пределах и такие заболевания могут возникать через много месяцев после начала терапии.

Сопутствующая терапия рилпивирином

Препарат Вокабриа показан к применению для лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с рилпивирином, поэтому следует ознакомиться с информацией по медицинскому применению рилпивирина.

Необходимо проинформировать пациентов о том, что во время терапии препаратом Вокабриа в виде инъекций отмечались головокружение, утомляемость и сонливость. При оценке способности пациента к управлению транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать его общее состояние, а также профиль нежелательных явлений препарата Вокабриа.