• Стиглатра, таблетки, покрытые пленочной оболочкой (5 мг, 15 мг)

Натрийзависимый переносчик глюкозы 2 типа (НГЛТ2) является преобладающим транспортером, отвечающим за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток. Эртуглифлозин является мощным, селективным и обратимым ингибитором НГЛТ2. Ингибируя НГЛТ2, эртутлифлозин уменьшает почечную реабсорбцию отфильтрованной глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, тем самым увеличивая выведение глюкозы почками.

Препарат Стиглатра показан для лечения взрослых пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям:

• в качестве монотерапии, когда метформин не показан из-за непереносимости или противопоказаний.
• в качестве комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины, ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) (в том числе, в комбинации с метформином) и препаратами инсулина при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии.

Результаты исследований касающиеся применения комбинаций препаратов, влияния на гликемический контроль, сердечно-сосудистых событий и исследованных популяций представлены в разделах «Особые указания», «Взаимодействие лекарственными с другими препаратами», «Фармакологические свойства»).

• Повышенная чувствительность к эртуглифлозину или любому другому из компонентов лекарственного препарата;
• Тяжелая степень печеночной недостаточности (данные по эффективности и безопасности отсутствуют);
• Нарушение функции почек с рСКФ устойчиво ниже 45 мл/мин/ 1,73 м² или с клиренсом креатинина менее 45 мл/мин или пациенты на диализе;
• Диабетический кетоацидоз;
• Сахарный диабет l типа;
• Детский возраст до 18 лет (данные по безопасности и эффективности отсутствуют);
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Нарушение функции почек с рСКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м² или клиренс креатинина менее 60 мл/мин (для начала терапии).

Беременность

• Имеются ограниченные данные по применению эртуглифлозина у беременных женщин.
• На основании результатов исследований у животных эртуглифлозин может влиять на развитие и созревание почек.
• В связи с этим применение препарата Стиглатра во время беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

• Отсутствует информация о наличии эртуглифлозина в грудном молоке у человека, о воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании или о влиянии на продукцию грудного молока.
• Эртуглифлозин присутствовал в молоке лактирующих крыс и оказывал влияние на потомство лактирующих крыс. Фармакологически опосредованные эффекты наблюдались у неполовозрелых крыс.
• В связи с тем, что созревание почек человека происходит внутриутробно и в течение первых 2 лет жизни, когда возможна экспозиция через грудное молоко, риск для новорожденных и детей не может быть исключен.
• Применение препарата Стиглатра в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

• Влияние эртуглифлозина на репродуктивную функцию человека не изучалось.
• В исследованиях на животных влияние на репродуктивную функцию не наблюдалось.

• Внутрь.

Способ применения

• Препарат Стиглатра следует принимать перорально один раз в сутки утром независимо от приема пищи.
• В случае проблем с проглатыванием таблетку можно разломить или измельчить, так как препарат выпускается в лекарственной форме немедленного высвобождения.

Режим дозирования

• Рекомендуемая начальная доза препарата Стиглатра составляет 5 мг один раз в сутки утром независимо от приема пищи.
• У пациентов, хорошо переносящих препарат Стиглатра 5 мг один раз в сутки, доза может быть увеличена до 15 мг один раз в сутки, если необходимо усиление гликемического контроля.
• При применении эртуглифлозина в комбинации с инсулином или с препаратом секретагогом инсулина может потребоваться применение более низких доз инсулина или препарата секретагога инсулина, чтобы снизить риск возникновения гипогликемии. У пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК) рекомендуется скорректировать это состояние до начала применения эртуглифлозина.
• В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно скорее после того, как пациент вспомнит об этом. Не следует принимать две дозы препарата Стиглатра в один день.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

• Рекомендуется проводить оценку функции почек до начала терапии препаратом Стиглатра и периодически во время лечения.
• Не рекомендуется начинать терапию препаратом Стиглатра у пациентов с установленной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 45 мл/мин/1,73 м² или с клиренсом креатинина меньше 45 мл/мин.
• У пациентов с рСКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м² прием препарата Стиглатра следует начинать с 5 мг и увеличивать дозу до 15 мг по мере необходимости для гликемического контроля.
• Поскольку эффективность эртуглифлозина в снижении гликемии у пациентов с умеренным нарушением функции почек снижена и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, при необходимости дальнейшего гликемического контроля, следует рассмотреть возможность добавления других антигипергликемических препаратов.
• Прием препарата Стиглатра следует прекратить, если рСКФ устойчиво меньше 30 мл/мин/1,73 м² или клиренс креатинина устойчиво меньше 30 мл/мин.
• Препарат Стиглатра не следует применять у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, с терминальной стадией почечной недостаточности (TСПН) или у пациентов, находящихся на диализе, поскольку нет клинических данных, подтверждающих эффективность у этих пациентов.

Печеночная недостаточность

• Корректировка дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется.
• Применение эртуглифлозина не изучалось у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести и не рекомендуется у данной группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

• Корректировка дозы эртуглифлозина в зависимости от возраста не требуется.
• Следует принимать во внимание функцию почек и риск снижения ОЦК.

Дети

• Безопасность и эффективность эртуглифлозина у детей в возрасте до 18 лет не изучены.
• Данные отсутствуют.

Фармакодинамическое взаимодействие

Диуретики

Эртуглифлозин может усиливать диуретический эффект диуретиков и увеличивать риск обезвоживания и гипотензии.

Инсулин и препараты секретагоги инсулина

Известно, что инсулин и препараты секретагоги инсулина (например, препараты сульфонилмочевины) вызывают гипогликемию. Эртуглифлозин может увеличить риск гипогликемии при применении в комбинации с инсулином и/или препаратами секретагогами инсулина. В связи с этим может потребоваться снижение дозы инсулина или препарата секретагога инсулина, чтобы снизить риск возникновения гипогликемии при их применении в комбинации с эртуглифлозином.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику эртуглифлозина

Метаболизм с участием изоферментов UGT1A9 и UGT2B7 является основным механизмом клиренса эртуглифлозина.

Исследования по изучению взаимодействия с участием здоровых добровольцев при применении однократной дозы позволяют сделать предположение о том, что ситаглиптин, метформин, глимепирид или симвастатин не изменяют фармакокинетику эртуглифлозина. Введение многократных доз рифампицина (индуктора UGT и СУР) снижает AUC и Cmax эртуглифлозина на 39% и 15% соответственно. Это снижение экспозиции не считается клинически значимым, и поэтому корректировка дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта от взаимодействия с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

Влияние ингибиторов UGT на фармакокинетику эртуглифлозина не изучалось в клинических условиях, но возможное увеличение экспозиции эртуглифлозина вследствие ингибирования UGT не считается клинически значимым.

Влияние эртуглифлозина на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Исследования по изучению взаимодействия с участием здоровых добровольцев позволяют сделать предположение, что эртуглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, метформина и глимепирида.

Совместное применение симвастатина и эртуглифлозина привело к увеличению AUC и Cmax симвастатина на 24% и 19% соответственно и к увеличению AUC и Cmax симвастатиновой кислоты на 30% и 16% соответственно. Механизм незначительного повышения параметров симвастатина и симвастатиновой кислоты неизвестен и не является результатом ингибирования ОАТР эртуглифлозином. Такое повышение не расценивается как клинически значимое.

Гипотензия/снижение ОЦК

Эртуглифлозин вызывает осмотический диурез, который может привести к сокращению внутрисосудистого объема. В связи с этим после начала приема препарата Стиглатра может наблюдаться симптоматическая гипотензия, особенно у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ меньше 60 мл/мин/1,73 м² или клиренсом креатинина меньше 60 мл/мин), пациентов пожилого возраста (≥65 лет), пациентов, принимающих диуретики или у пациентов, получающих антигипертензивную терапию с гипотензией в анамнезе. Прежде чем начинать терапию препаратом Стиглатра, необходимо оценить состояние ОЦК и при необходимости провести его коррекцию. Следует осуществлять наблюдение за признаками и симптомами после начала терапии.

В силу своего механизма действия эртуглифлозин индуцирует осмотический диурез, повышает концентрацию креатинина сыворотки и снижает рСКФ. Повышение концентрации креатинина сыворотки и снижение рСКФ были более выражены у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести.

При наличии состояний, которые могут привести к потере жидкости (например, при наличии заболевания желудочно-кишечного тракта), рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг за состоянием ОЦК и концентрацией электролитов у пациентов, получающих эртуглифлозин (например, проводить физикальное обследование, измерять артериальное давление, осуществлять лабораторную диагностику, включая определение гематокрита). Следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии эртуглифлозином до момента, когда потеря жидкости будет скорректирована.

Диабетический кетоацидоз (ДКА)

Редкие случаи ДКА, включая жизнеугрожающие и летальные случаи, были зарегистрированы в клинических исследованиях и в пострегистрационный период у пациентов, получавших терапию ингибиторами НГЛТ2, включая эртуглифлозин. В ряде случаев наблюдалось нетипичное развитие состояния с только умеренно повышенными значениями концентрации глюкозы в крови (ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл)). Неизвестно, может ли ДКА чаще возникать при приеме более высоких доз эртуглифлозина.

Следует оценить риск развития диабетического кетоацидоза при наличии неспецифических симптомов, таких как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. При наличии таких симптомов следует немедленно обследовать пациентов на предмет кетоацидоза, независимо от концентрации глюкозы в крови.

У пациентов с подозрением на ДКА или с диагностированным ДКА лечение эртуглифлозином следует немедленно прекратить.

Лечение пациентов, госпитализированных для проведения обширных хирургических процедур или в связи с серьезными острыми заболеваниями, должно быть прервано. В обоих случаях лечение эртуглифлозином может быть возобновлено после стабилизации состояния пациента.

Перед началом терапии эртуглифлозином следует учесть факторы в анамнезе пациента, которые могут предрасполагать к кетоацидозу.

К пациентам с повышенным риском развития ДКА относятся пациенты с низким функциональным резервом бета-клеток (например, пациенты с диабетом 2 типа с низкой концентрацией С-пептида или латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADА) или пациенты с панкреатитом в анамнезе), пациенты с состояниями, которые приводят к ограничению приема пищи или тяжелой дегидратации, пациенты, которым снизили дозы инсулина и пациенты, которым требуется повышение доз инсулина в связи с острыми заболеваниями, хирургической операцией или злоупотреблением алкоголем. У данной категории пациентов ингибиторы НГЛТ2 следует применять с осторожностью. Возобновление терапии ингибитором НГЛТ2 у пациентов с ДКА в анамнезе на фоне терапии НГЛТ2 не рекомендуется, за исключением случаев, когда четко установлен и устранен другой провоцирующий фактор.

Безопасность и эффективность эртуглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 1 типа не установлена, и эртуглифлозин не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Ограниченные данные клинических исследований позволяют сделать предположение о том, что ДКА возникает часто при лечении ингибиторами НГЛТ2 пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Ампутации нижних конечностей

В исследовании долгосрочных сердечно­ сосудистых исходов VERТIS CV (Изучение эффективности и безопасности эртуглифлозина в отношении кардиоваскулярных рисков), исследовании у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями атеросклеротического генеза, сообщалось о нетравматических ампутациях нижних конечностей (преимущественно пальцев стопы) с частотой 2,0% (0,57 пациентов с событием на 100 пациенто-лет), 2,1% (0,60 пациентов с событием на 100 пациенто-лет) и 1,6% (0,47 пациентов с событием на 100 пациенто-лет) при применении эртуглифлозина 5 мг, эртуглифлозина 15 мг и плацебо. Частота 1 ампутаций нижних конечностей составила 0,75 и 0,96 по сравнению с 0,74 случая на 100 пациента-лет при применении 5 мг эртуглифлозина и 15 мг эртуглифлозина по сравнению с плацебо соответственно. В долгосрочных клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с применением ингибиторов НГЛТ2, наблюдалось увеличение случаев ампутаций нижних конечностей (главным образом пальцев ног). Неизвестно, является ли это класс-эффектом. Важно консультировать пациентов с сахарным диабетом по вопросам регулярного профилактического ухода за ногами.

Нарушение функции почек

Эффективность эртуглифлозина для гликемического контроля зависит от функции почек и снижается у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести и, вероятно, отсутствует у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.

Препарат Стиглатра не следует начинать применять у пациентов с рСКФ ниже 45 мл/мин/1,73 м² или клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин. Прием препарата Стиглатра следует прекратить, если рСКФ стабильно меньше 30 мл/мин/1,73 м² или клиренс креатинина стабильно меньше 30 мл/мин, в связи со снижением эффективности.

Рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек следующим образом:

• До начала применения эртуглифлозина и периодически на протяжении лечения;
• Чаще у пациентов с рСКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м² или клиренсом креатинина ниже 60 мл/мин.

Гипогликемия при одновременном применении с инсулином или препаратами секретагогами инсулина

Эртуглифлозин может повышать риск гипогликемии при использовании в комбинации с инсулином и/или препаратом секретагогом инсулина, которые могут вызывать гипогликемию. В связи с этим может потребоваться снижение дозы инсулина или препарата секретагога инсулина, чтобы минимизировать риск возникновения гипогликемии при их использовании в комбинации с эртуглифлозином.

Грибковые инфекции половых органов

Эртуглифлозин повышает риск возникновения грибковых инфекций половых органов. В исследованиях с применением ингибиторов НГЛТ2 грибковые инфекции половых органов с большей вероятностью развивались у пациентов с грибковыми инфекциями половых органов в анамнезе и у необрезанных мужчин. Следует тщательно наблюдать за пациентами, и они должны получать соответствующее лечение.

Инфекции мочевыводящих путей

Выведение глюкозы почками может сопровождаться повышением риска инфекций мочевыводящих путей. Во время лечения пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть возможность временного прекращения применения эртуглифлозина.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов может быть повышен риск снижения ОЦК и нарушения функции почек. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые получали терапию эртуглифлозином, частота нежелательных реакций, связанных со снижением ОЦК, была выше по сравнению с более молодыми пациентами. В долгосрочном исследовании сердечно-сосудистых исходов VERТIS CV безопасность и эффективность были сходными для пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами моложе 65 лет.

Сердечная недостаточность

Отсутствует опыт клинических исследований эртуглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью класса IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NУНА).

Лабораторные анализы мочи

В соответствии с механизмом действия препарата, результат анализа мочи на наличие глюкозы в моче у пациентов, принимающих препарат Стиглатра, будет положительным. Для мониторинга гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.

Влияние на анализ на содержание 1,5-ангидроглюцитола (1,5-АГ)

Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа на содержание 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерение 1,5-АГ не является надежным способом оценки гликемического контроля у пациентов, принимающих ингибиторы НГЛТ2. Для мониторинга гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.

Эртуглифлозин не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, либо оказывает незначительное влияние. Пациентов следует предупредить о риске гипогликемии при применении препарата Стиглатра в комбинации с инсулином или препаратом секретагогом инсулина и о повышенном риске возникновения нежелательных реакций, связанных со снижением ОЦК, таких как постуральное головокружение.